Z czasem Brendon zajął stałe miejsce w zespole- na początku jako gitarzysta, jednak po jakimś czasie koledzy z zespołu zachwyceni jego wokalnymi umiejętnościami postanowili, że to właśnie on zostanie wokalistą zespołu.
Urie tak dużo czasu poświęcał zespołowi, że ledwo udało mu się ukończyć liceum. Po skończeniu szkoły, jego rodzice zachęcali go do pójścia na studia, ale wbrew ich woli wybrał on rozwijanie swoich muzycznych zainteresowań w zespole. Z tego powodu rodzice kazali mu wyprowadzić się z domu. Urie musiał zarabiać na swoje utrzymanie, a także na opłacanie czynszu za salę, w której odbywały się próby jego zespołu.
We wrześniu 2005 zespół Panic! at the Disco wydał swoją pierwszą płytę A Fever You Can’t Sweat Out. Po ukazaniu się płyty rodzice Brendona zrozumieli, że muzyczna pasja ich syna nie jest tylko kaprysem i Urie uzyskał ich pełne wsparcie. Debiutancki album okazał się ogromnym sukcesem- osiągnął 13. miejsce na liście US Billboard 200 i sprzedał się w ilości ponad 2,2 miliona egzemplarzy w ciągu miesiąca wyłącznie w USA.
25 marca 2008 r. ukazał się nowy album zespołu zatytułowany Pretty. Odd.