W 2004 został nowym przewodniczącym Partii Narodowej. Edwarda Fenecha Adamiego (wybranego na prezydenta Malty) zastąpił również na urzędzie premiera – stanowisko to objął 23 marca 2004. W swoim pierwszym gabinecie był także ministrem finansów.
W wyborach parlamentarnych w 2008 Partia Narodowa ponownie zdobyła większość (35 spośród 69 mandatów w Izbie Reprezentantów), co zapewniło mu utrzymanie stanowiska premiera rządu na kolejną kadencję. W grudniu 2012 jego rząd stracił jednakże większość w parlamencie, kiedy jeden z deputowanych Partii Narodowej zagłosował przeciwko projektowi ustawy budżetowej. Doprowadziło to w konsekwencji do nieznacznego przyspieszenia wyborów. W wyborach parlamentarnych z 9 marca 2013 Partia Narodowa uzyskała jednakże tylko 29 mandatów i znalazła się w opozycji. 11 marca 2013 stanowisko premiera objął Joseph Muscat. Lawrence Gonzi zrezygnował z partyjnego przywództwa (na funkcji przewodniczącego i tym samym lidera opozycji zastąpił go Simon Busuttil), a kilka miesięcy później zrezygnował z mandatu poselskiego.
Życie prywatne Żonaty z Catherine z domu Callus, z którą ma troje dzieci: Davida, Mikelę i Paula.