Pozostawał jednocześnie nadal (do 1455) w służbie dyplomatycznej Fryderyka III, był jego ambasadorem w Czechach (1451) oraz towarzyszył mu w uroczystościach koronacyjnych w Rzymie (1452).
17 grudnia 1456 został mianowany przez papieża Kaliksta III kardynałem. W okresie od 26 stycznia 1457 do 26 stycznia 1458 był kamerlingiem Kolegium Kardynałów.
Biskup warmiński Po śmierci biskupa warmińskiego Franciszka Kuhschmalza (zm. 10 czerwca 1457) w kapitule warmińskiej doszło do rozłamu. Część sprzyjająca zakonowi krzyżackiemu wysunęła kandydaturę kantora katedralnego Arnolda von Venrade, podczas gdy zwolennicy króla polskiego, Kazimierza IV Jagiellończyka poparli podkanclerza Królestwa Polskiego Jana Lutkowica z Brzezia. Jako kandydaturę kompromisową zaproponowano natomiast kardynała Piccolominiego i to on uzyskał zatwierdzenie od papieża Kaliksta III. Wybór ten nie zadowalał ani wielkiego mistrza, ani króla polskiego, ale ponieważ sympatie kardynała były raczej prokrzyżackie, jego wysłannicy nie zostali dopuszczeni do miast warmińskichMarian Biskup, Dzieje narodu i państwa polskiego. Wojna trzynastoletnia KAW Kraków 1990, s.45.. Już jako papież Pius II, Piccolomini powołał na stanowisko biskupa warmińskiego Pawła LegendorfaMarian Biskup, Dzieje narodu i państwa polskiego.