Pierwsze podboje Mitrydates był kontynuatorem ekspansywnej polityki zagranicznej swego ojca. W momencie objęcia tronu przez niego pozycja Pontu w Azji Mniejszej była poważnie zagrożona. Paflagonia ogłosiła swoją niezależność, a Frygia związała się z Rzymem. W porozumieniu z królem Bitynii, Nikomedesem IV, Mitrydates opanował szybko Paflagonię. Wkrótce jednak doszło między nimi do sporów w związku z próbami Mitrydatesa opanowania Kapadocji. Podporządkował sobie tzw. Armenię Mniejszą (środkowo-wschodnia Azja Mniejsza) oraz Kolchidę (obecnie Abchazja). Wszędzie trony obsadzał swoimi krewnymi i stronnikami.
Zajęcie Królestwa Bosporańskiego Około 110 p.n.e. władza Mitrydatesa została rozciągnięta również na greckie miasta na terenie Państwa Bosporańskiego i reszty Krymu. Wykorzystał dawny układ z Chersonezem jako pretekst do zagarnięcia tego miasta. W tych czasach Bosporańczycy zmuszeni byli płacić daninę Scytom krymskim, którzy w połowie II wieku p.n.e. zwiększyli swe żądania. Król bosporański Parisades Ostatni, nie mogąc zapłacić ani też odeprzeć zbrojnie „barbarzyńców”, szukał poparcia u Mitrydatesa. W 110 r. p.n.e. armia Mitrydatesa pod wodzą Diofantosa pokonała najeźdźców i zajęła Neapol Scytyjski. W 108 p.n.e.