Roosevelta i ogólnie prezentował poglądy bardziej amerykański liberalne
Senat Stanów Zjednoczonych Nie ubiegał się o ponowny wybór do izby w 1948, ale został wybrany do Senatu, gdzie zasiadał od 3 stycznia 1949. W Senacie zasłynął z czasem jako przewodniczący komisji ds. przestępczości zorganizowanej (komisja Kefauvera), którą gorliwie zwalczał. Jego komitet prowadził także śledztwa w sprawie związków niektórych polityków (jak Harold G. Hoffman, były gubernator New Jersey) Wybierany do Senatu ponownie w latach 1954 oraz 1960. W 1956 odmawia, jako jeden z trzech demokratycznych senatorów z Południa, podpisania dokumentu znanego jako Southern Manifesto, który krytykował politykę desegragacji rasowej. Pozostałymi, którzy nie podpisali, byli lider większości z Teksasu i przyszły prezydent Lyndon B. Johnson oraz drugi senator z Tennessee, Albert Gore senior.
Aspiracje prezydenckie i wiceprezydenckie Popularny i dobrze znany, głównie za sprawą prac swego komitetu, Kefauver kandydował do nominacji na prezydenta w 1952 i wygrał prawybory w New Hampshire, co skłoniło urzędującego Harry’ego Trumana do niewystawiania swojej kandydatury ponownie.