Zapalenie otrzewnej jest spowodowane: perforacją przewodu pokarmowego: perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy, perforacja uchyłka, perforacja wyrostka robaczkowego, pełnościenna martwica jelit, perforacja nowotworu złośliwego, przemieszczeniem bakterii bez perforacji: niedrożność jelit, zapalenie wyrostka robaczkowego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie narządów miednicy mniejszej (zapalenie przydatków), przebiciem się ropnia do jamy otrzewnej: ropień okołonerkowy, ropień jajnikowo-jajowodowy, ropień wątroby, ropień śledziony, ropień w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna, ostrym zapaleniem trzustki, zakażeniem zewnątrzpochodnym: uraz, operacja, sepsą.
Najczęstszą przyczyną zapalenia otrzewnej jest perforacja przewodu pokarmowego. Zwykle początkowo zapalenie otrzewnej ma charakter chemiczny, ponieważ przedostająca się treść może nie zawierać dużej ilości bakterii. Jednak po kilku godzinach w wyniku namnożenia się bakterii zapalenie chemiczne przechodzi w zapalenie bakteryjne. Im dalej jest położone miejsce perforacji i im więcej bakterii zawiera przedostająca się treść, tym szybciej dochodzi do rozwoju zapalenia bakteryjnego.