Po zagraniu psychotycznego zabójcy Vince’a Millera w dreszczowcu Zabij mnie jeszcze raz (Kill Me Again, 1989) z Valem Kilmerem i Joanne Whalley, zwrócił na siebie uwagę Quentina Tarantino. W dramacie Ridleya Scotta Thelma i Louise (Thelma & Louise, 1991) z Geeną Davis i Susan Sarandon wystąpił w roli Jimmy’ego Lennoxa.
Zagrał w ponad stu filmach, grając często psychopatycznych morderców, m.in. jako socjopata Rudy Travis w sensacyjnym filmie Rogera Donaldsona Ucieczka gangstera (The Getaway, 1994) z Alekiem Baldwinem i Kim Basinger, jako Dominick „Sonny Black” Napolitano w dramacie kryminalnym Mike’a Newella Donnie Brasco (1997) z Alem Pacino i Johnnym Deppem.
Do jego najbardziej pamiętnych ról zalicza się postać Budda w filmie Kill Bill (2003), Pana Blonda we Wściekłych psach (1992) i Vladimira w BloodRayne (2006). Użyczył również głosu jednej z postaci Grand Theft Auto III – Toniego Ciprianiego.
Madsen zagrał też rolę kochającego rodzica zastępczego w Uwolnić orkę (Free Willy, 1993) i Uwolnić orkę 2 (Free Willy 2, 1995), postać doświadczonego mordercy w Gatunku (Species, 1995) oraz agenta CIA Damona Falco w filmie Lee Tamahori Śmierć nadejdzie jutro (Die Another Day, 2002) z cyklu o przygodach Agenta 007 z udziałem Pierce’a Brosnana w roli głównej.