Na początku wojny trzydziestoletniej w latach 1620–1622 przeprowadził pełną sukcesów kampanię w dolnym Palatynacie i został nagrodzony stopniem generała-kapitana (capitán general).
thumb|300px|Poddanie Bredy, Diego Velázquez Ze wznowieniem wojny z Holandią w 1621 odniósł najsłynniejsze zwycięstwo w swojej karierze, mianowicie zdobył Bredę po bardzo długim oblężeniu (28 sierpnia 1624 – 5 czerwca 1625), i to pomimo wytężonych wysiłków Fryderyka Henryka, księcia Orańskiego, by ją uratować. Zdobycie Bredy było kulminacyjnym punktem w karierze Spinoli.
Wrogość Olivaresa Brak środków finansowych sparaliżował rząd hiszpański. Nowy faworyt, Olivares, był zazdrosny o generała Spinolę. Pozbawiony wsparcia monarchii hiszpańskiej Spinola nie potrafił powstrzymać Fryderyka Nassau przed zdobyciem twierdzy Groll (Groenlo). W styczniu 1628 wyjechał do Hiszpanii, zdecydowany nie brać komendy we Flandrii dopóki jego armia nie dostanie posiłków. W Madrycie musiał wytrzymać bezczelność Olivaresa, który usiłował uczynić go odpowiedzialnym za utratę Groll. Spinola był zdecydowany nie wracać do Flandrii.