W czasie wojny z Wielką Brytanią w 1812 r. udało się mu zdobyć rządowy kontrakt na dowóz zaopatrzenia dla fortów wokół Nowego Jorku. Do realizacji tego zadania wykorzystywał szybkie żaglowce (a dokładniej szkunery), od których zyskał swój późniejszy przydomek „komodor”.
W 1818 r. zwrócił uwagę na dopiero co wprowadzone do żeglugi parowce. Pracując dla Thomasa Gibbonsa, doprowadził do gwałtownego obniżenia cen za transport wodny pomiędzy New Brunswick a Manhattanem, które wcześniej zostały wywindowane w górę przez Roberta Fultona i Roberta Livingstona. Trasa ta była ważnym ogniwem w handlu pomiędzy Filadelfią a Nowym Jorkiem. Fulton i Livingston pozwali Vanderbilta, a sprawa trafiła aż przed Sąd Najwyższy. Vanderbilt wygrał ze swoimi konkurentami i złamał ich monopol na handel.
W 1829 r. uruchomił własną parową linię żeglugową na rzece Hudson pomiędzy Manhattanem a Albany. Około 1840 r. posiadał już 100 statków parowych kursujących po Hudsonie i był uważany za największego pracodawcę w całych Stanach Zjednoczonych.