Debiutował w filmie Wild in the Streets (1968) u boku Hala Holbrooka, Shelley Winters i Richarda Pryora. Grał gościnnie w serialach: Bonanza (1972), Kung Fu (1973) i Strzały w Dodge City (1975). Wystąpił jako Curly w dramacie kryminalnym Michaela Cimino Piorun i Lekka Stopa (Thunderbolt and Lightfoot, 1974) z Clintem Eastwoodem i Jeffem Bridgesem. W 1976 został zatrudniony przez Barbrę Streisand i producenta Jona Petersa, aby zagrać Bobby’ego Ritchie, menadżera postaci granej przez Krisa Kristoffersona w remake’u Franka Piersona Narodziny gwiazdy (A Star Born, 1976). W komentarzu do filmu w filmie DVD, Streisand mówi, że Busey był świetny i że widziała go w serialu telewizyjnym i uważała, że ma odpowiednie predyspozycje do odgrywania tej roli.
W filmie biograficznym Opowieść o Buddym Hollym (1978) wcielił się w rolę legendy rock and rolla Buddy’ego Holly, za którą był nominowany do Oscara dla najlepszego aktora pierwszoplanowego i Złotego Globu.