Po utracie Balearów Filip zaapelował do papieża Pawła IV i innych europejskich monarchów o pomoc w zorganizowaniu działań przeciwko Turcji.
Jego starania przyniosły efekty w 1560, kiedy powstała Liga Święta, zrzeszająca Hiszpanię, Wenecję, Genuę, Państwo Kościelne, Sabaudię i zakon joannitów (osiadły na Malcie). Zgromadzona w Mesynie flota liczyła 200 okrętów i 30 tysięcy ludzi. Dowodził nią Giovanni Andrea Doria, krewniak słynnego genueńskiego admirała Andrei Dorii. 10 lutego 1560 flota poniosła kotwicę i wypłynęła w kierunku Trypolisu. 12 marca zdobyto Dżerbę, ważną strategicznie wyspę u wybrzeży Tunezji, pozwalającą kontrolować szlaki morskie z Algieru do Trypolisu.
thumb|Portret Filipa II autorstwa Antonio Moro (1557) W odpowiedzi na działania Ligi Sulejman wysłał na Dżerbę flotę 120 okrętów pod wodzą Pijala Paszy. Flota dotarła na miejsce 9 maja. Rozpoczęła się bitwa pod Dżerbą. 12 maja siły tureckie zostały wzmocnione okrętami Turguta Reisa. Bitwa zakończyła się 14 maja całkowitą klęską chrześcijan. Utracono 60 okrętów i 20 tysięcy ludzi, a admirał Doria ledwo wydostał się z miejsca bitwy. Wkrótce Turcy zdobyli wyspę. Komendant garnizonu, Don Alvaro de Sande, próbował uciec, ale został schwytany.