30 czerwca 2009 został piłkarzem Manchesteru United, podpisując czteroletni kontrakt z nowym klubem. Kwota transakcji wyniosła 16 mln funtów. W nowym klubie zadebiutował 15 sierpnia w ligowym meczu z Birmingham City. W pierwszym sezonie w barwach Manchesteru United strzelił 5 goli i zanotował 10 asyst. Został także wybrany do najlepszej jedenastki angielskiej Premier League. Dnia 16 września doznał otwartego złamania nogi w kostce w meczu Manchesteru United z Rangers.
Dnia 3 lipca 2012 roku Manchester United wydał oświadczenie, w którym poinformował o przyznaniu Antonio Valencii legendarnego numeru 7. W dniu 11 sierpnia 2013 roku Antonio Valencia poprosił o ponowną zmianę numeru. Od tamtego czasu skrzydłowy ponownie grał z numerem 25 na plecach.
21 czerwca 2014 roku przedłużył swój kontrakt z Manchesterem United do czerwca 2018 roku. Pod koniec sezonu 2018/2019 Valencia ogłosił, że jest to jego ostatni sezon w barwach Manchesteru United.
28 czerwca 2019 roku podpisał kontrakt z LDU Quito.
12 maja 2021 zakończył karierę.