Do oświadczyn i ślubu jednak nie doszło, pomimo więzi miłosnej, jaka już wówczas wytworzyła się między przyszłymi małżonkami.
3 marca 1658 poślubiła wojewodę sandomierskiego Jana Sobiepana Zamoyskiego, z którym miała czworo dzieci (żadne z nich nie dożyło dorosłości). W oczach Ludwiki Marii – faktycznie decydującej o zamążpójściu Marysieńki – Zamoyski był lepszym kandydatem ze względu na dużo większy majątek niż (też zamożny) Sobieski, jak również z uwagi na postawę polityczną: w przeciwieństwie do przyszłego króla, Zamoyski pozostał wierny Janowi Kazimierzowi w pierwszym okresie potopu szwedzkiego. Zamoyski zmarł jednak w kilka lat po ślubie. Po jego śmierci poślubiła (potajemnie) 14 maja i (oficjalnie) 5 lipca 1665 Jana Sobieskiego. Zarówno w opinii współczesnych, jak i historyków było to tzw. „małżeństwo z miłości”, co stanowiło wówczas rzadkość. W związku z drugim mężem urodziła trzynaścioro dzieci, z których tylko czworo osiągnęło dorosłość: Jakub (1667–1737), Teresa Kunegunda (1676–1730), Aleksander (1677–1714) i Konstanty (1680–1726). thumb|upright|left|Maria Kazimiera Sobieska Na królową Polski została koronowana 2 lutego 1676, na Wawelu. Będąc królową wspierała politykę mającą doprowadzić do sojuszu polsko-francuskiego. Zarazem chciała uzyskać od ówczesnego króla Francji Ludwika XIV przywileje dla swojej rodziny.