Pierwszy i główny miał miejsce w dniach 14–29 października 1942 roku. Więźniów getta spędzono na plac pokoszarowy przy ul. Jerozolimskiej gdzie dokonywano selekcji. Z osób młodych i zdrowych formowano transporty 1000-osobowe, które wywożono do miejsca zagłady w Treblince. Osoby opieszale stawiające się na miejsce zbiorki zabijano na miejscu. Tak zginęło około 350 osób. Podobnie postępowano z ukrywającymi się. W trakcie tej akcji wymordowano też wszystkich chorych w szpitalu oraz wszystkie dzieci z przytułku. Świadkowie tych wydarzeń przekazali później, że niemowlęta były palone w metalowych miednicach przed synagogą.
Po zakończeniu zasadniczej akcji rozpoczęły się poszukiwania jeszcze ukrywających się Żydów. Znalezionych gromadzono w synagodze lub zabijano na miejscu. Z tej grupy ok. 1000 osób wywieziono najpierw do Tomaszowa Mazowieckiego, a następnie do Treblinki. Kolejnych znajdowanych dalej gromadzono w synagodze. W dniach 19 i 20 listopada 1942 r. wszystkie te osoby rozstrzelano w lesie rakowskim. Pierwszego dnia 160 osób, a następnego 560. Po tej akcji pozostało z ok. 29 tys. więźniów getta ok. 3 tys. ludzi niezbędnych Niemcom do pracy. Dla nich, w miejscu dawnego getto utworzony został obóz pracy (tzw. „małe getto”) pomiędzy ulicami Starowarszawską – Garncarską – Zamurowaną i Jerozolimską. Z nich, 25 lutego 1943 r.