Zakończone jego sukcesem dochodzenie uważa się za przedsmak śledztwa w aferze Iran-Contras, gdzie również odegrał istotną rolę.
W latach 2001–2003 oraz 2007–2009 był przewodniczącym komisji ds. drobnego biznesu. Zasiadał też w komisji spraw zagranicznych, gdzie przewodniczył podkomisji ds. Azji.
Udział w wyborach prezydenckich W 2000 był często wymieniany jako potencjalny kandydat na wiceprezydenta u boku Ala Gore’a, który sam potem przyznał, iż Kerry był w czołówce osób typowanych na to stanowisko.
2 listopada 2004 kandydował w wyborach prezydenckich, został jednak pokonany przez George’a W. Busha, który wybrany został na drugą kadencję przez Kolegium Elektorów stosunkiem głosów 284-253 (jeden głos w Kolegium otrzymał John Edwards, jego kandydat na wiceprezydenta). W trakcie przedwyborczej kampanii cierpiał na raka prostaty.
Początkowo twierdził, iż rozważa ponowne kandydowanie na prezydenta w 2008, zrezygnował z tych planów na rzecz ubiegania się o kolejny wybór do Senatu w tym samym roku.