W 1960 poprowadził pierwsze badanie mające na celu znalezienie inteligencji pozaziemskiej (znane jako Projekt Ozma). Przebadano szum pochodzący z kilku gwiazd, lecz nie znaleziono dowodu na istnienie obcych. Mimo że nauka nie dysponuje zadowalającymi dowodami na istnienie cywilizacji pozaziemskich, Drake żywił przekonanie, że „kontakt” jest nieunikniony w ciągu nadchodzących lat w formie sygnału radiowego bądź świetlnego.
W 1961 był współorganizatorem pierwszej konferencji SETI. Podczas tego spotkania przedstawił po raz pierwszy swe równanie. Jest to wzór łączący serię prawdopodobieństw, aby spróbować określić liczbę inteligentnych cywilizacji („N”) i ukazać brak przesłanek pozwalających stwierdzić w miarę jednoznaczny wynik – waha się on bowiem od 1 do 1 000 000 w zależności od współczynników. Rozbieżność wyników napędza projekt poszukiwań obcych cywilizacji SETI.
Jako naukowiec Drake zajmował się początkowo pulsarami. W latach 60. i 70. XX wieku był profesorem na Uniwersytecie Cornella i dyrektorem National Astronomy and Ionosphere Center (formalna nazwa Obserwatorium Arecibo).