Nowożytność Zamek był siedzibą Piastów opolskich do śmierci ostatniego przedstawiciela rodu (Jana II Dobrego) w 1532 r. W 1552 r. w zamku planowała zamieszkać księżna Izabela Jagiellonka, siostra Zygmunta II Augusta, która otrzymała księstwo opolsko-raciborskie jako zastaw, ale zamek nie nadawał się do zamieszkania. W latach 1558–1566 r. został częściowo odbudowany w stylu renesansowym przez starostę Jana von Oppersdorffa. Prace nadzorował Francesco Parr, włoski murarz i kamieniarz znany z prac przy zamkach w Brzegu i OleśnicyStanisław Kramarczyk, Renesansowa budowa Zamku Piastowskiego w Brzegu i jej tło historyczne, „Biuletyn Historii Sztuki” 24, 1962, nr 3/4, s. 340 oraz Jan Przała, Daty, monogramy i gmerki na bramie zamku w Brzegu, tamże, s. 407.. W 1602 r. nastąpiła reperacja wieży zamkowej i nakrycie jej nowym dachem. Uszkodzony w pożarze miasta w 1615 r., który wybuchł na jego terenie. Ufortyfikowany w czasie wojny 30-letniej, bezskutecznie oblegany w 1633 i 1634 r. przez wojska cesarskie, a po zakończeniu wojny określany jako silnie uszkodzony. Wskutek oblężeń i późniejszych pożarów stan budynków zamkowych uległ pogorszeniu. Wedle legendy w 1655 r.