Kariera thumb|200px|left|Rob Lowe (2008) W latach 1979–1983 na szklanym ekranie brał udział w reklamówkach i spektaklach. Został zaangażowany przez telewizję do sitcomu ABC Nowy rozdział rodziny (A New Kind of Family, 1979–1980) i telewizyjnego dramatu familijnego CBS Ojciec–sztubak (Schoolboy Father, 1980). W dramacie telewizyjnym CBS Czwartkowe dziecko (Thursday’s Child, 1983) z Geną Rowlands i Donem Murrayem wystąpił w roli 17–letniego Sama Aldena, gwiazdora baseballu w liceum, który cierpi na chorobę serca.
Karierę filmową na dużym ekranie rozpoczął udanie od komedii Klasa (Class, 1983) w roli ucznia szkoły prywatnej Squire Franklina „Skipa” Burroughsa IV z udziałem Jacqueline Bisset. Zaraz potem przyszedł ogromny sukces w dramacie Francisa Forda Coppoli Outsiderzy (Outsiders, 1983) – opowieści o młodych buntownikach z amerykańskiej prowincji, których odtwarzali także Tom Cruise, Patrick Swayze, Matt Dillon i Emilio Estevez.