Typ Madonny stworzony przez Simone Martiniego miał wielką wagę dla malarstwa sieneńskiego. Można go zaobserwować w ołtarzu Maesta, namalowanym w 1320 dla kościoła dominikanów w Pizie. Z roku 1333 pochodzi Zwiastowanie, wykonane wspólnie z Lippo Memmim (obecnie w Galerii Uffizi). Wielokrotnie zachwycano się dekoracyjną, wyrafinowaną linią obiegającą precyzyjnie sylwetki postaci. Do tego obrazu nawiąże później współczesny Simone Martiniemu Ambrogio Lorenzetti w swoim Zwiastowaniu z 1344. W Asyżu Martini namalował jedenaście fresków przedstawiających żywot św. Marcina.
Lata 1339-1344 Simone Martini spędził na dworze papieskim w Awinionie. Tam namalował Chrystusa powracającego do swoich rodziców (1342) – bardzo rzadki temat. Prawdopodobnie była to część dyptyku. Zaprzyjaźnił się także z Petrarką i zilustrował jego manuskrypt (dotyczący Wergiliusza). Z jego prac w pałacu papieskim i w katedrze zachowały się fragmenty fresku nad portykiem Notre Dame des Doms. Pochodzą prawdopodobnie z 1341 roku.
Jego wpływ na czternastowieczne malarstwo francuskie jest trudny do oszacowania. Za to w Sieneńczycy okrzyknęli go ich największym malarzem.