W 1981 kierowany przez niego PASOK wygrał wybory i w październiku tegoż roku Andreas Papandreu objął urząd premiera. Utrzymał go również po wyborach z 1985 i sprawował do lipca 1989. Był jednocześnie ministrem obrony (1981–1986) oraz ministrem do spraw północnej Grecji (1981–1985). W trakcie urzędowania wycofał się z głoszonego w kampanii wyborczej postulatu opuszczenia przez Grecję NATO. Po odejściu ze stanowiska został oskarżony o korupcję w związku ze skandalem finansowym, jednak w 1992 został uniewinniony od stawianych mu zarzutów. W październiku 1993, po ponownym zwycięstwie socjalistów, powrócił na stanowisko premiera. Zrezygnował z tej funkcji w styczniu 1996 z powodów zdrowotnych, zmarł kilka miesięcy później.
Był trzykrotnie żonaty; dwa pierwsze związki z Christiną Rasią i Margaritą Chant zakończyły się rozwodami. Jego trzecią żoną została Dimitra Liani. Z drugiego małżeństwa miał trzech synów (w tym polityków Jorgosa i Nikosa) i córkę. Miał również córkę ze związku ze szwedzką prezenterką telewizyjną Ragną Nyblom. Był wyróżniony doktoratami honoris causa m.in.