Biskup Tesaloniki Jeszcze w 1347 Jan Kantakuzen wyświęcił Palamasa na arcybiskupa Tesaloniki. Aż do 1350 r. z powodu trwającego w mieście powstania tzw. zelotów nie był on jednak w stanie objąć rządów nad powierzoną sobie diecezją. Podjęcie polemiki antypalamistycznej przez Nicefora Gregorasa doprowadziło do zwołania dwóch kolejnych synodów w Konstantynopolu, w maju/czerwcu i lipcu 1351, które uznały palamityzm za doktrynę prawowierną, a wprowadzone przez Grzegorza rozróżnienie w Bogu Jego istoty i energii za rozwinięcie patrystycznej intuicji wyrażonej zwłaszcza na III Soborze Konstantynopolitańskim w 681 r. w postaci orzeczenia o dwóch wolach w Chrystusie (dioteletyzm). Synod ponownie obłożył ekskomuniką Barlaama i Akyndyna.
W Tesalonice Grzegorz oddał się głównie działalności duszpasterskiej. W 1354 r. podczas podróży przez Anatolię dostał się na rok do niewoli tureckiej. W 1355 r. przeprowadził w obecności cesarza Jana V i legata papieskiego Pawła ze Smyrny oficjalną dyskusję z Gregorasem. Ostatnie lata życia spędził na przepowiadaniu Ewangelii w świątyniach Tesaloniki. Zmarł 14 listopada 1359 r.
Kult W 1368 r. został kanonizowany przez swego ucznia, patriarchę Filoteusza Kokkina (1354–1355, 1362–1376). Filoteusz napisał też hagiografię Palamasa i wprowadził do kalendarza liturgicznego.