Gdy miała 15 lat, matka odesłała ją do ojca mieszkającego w Nashville (stan Tennessee). Ojciec zapewnił jej dobre wykształcenie, zmuszając do przyłożenia się do nauki. W następnych latach poprawiła oceny, zaczęła wygrywać konkursy i uzyskiwać stypendia. Studia ukończyła na Uniwersytecie Stanowym Tennessee, słynnej uczelni dla afroamerykańskich obywateli USA (powstałej w okresie segregacji rasowej). Jednym z jej pierwszych, publicznych sukcesów było zajęcie 1. miejsca w Wyborach Czarnej Miss Piękności Tennessee w 1972 roku.
W wieku 17 lat wygrała konkurs Miss Fire Prevention i później jako miss odwiedziła stację radiową, w której przeczytała wiadomości. Jej głos na tyle spodobał się szefostwu, że otrzymała propozycję pracy, którą przyjęła.
Po 50. latach życia Winfrey dowiedziała się, że ma przyrodnią siostrę, którą ich matka oddała do adopcji, tuż po urodzeniu.
Kariera Pierwszą pracę podjęła jako najmłodsza prezenterka programu informacyjnego lokalnej telewizji „WTVF-TV” w Nashville (znanej również jako „News Channel 5", będącej oddziałem sieci CBS). Była jednocześnie pierwszą czarnoskórą prezenterką dopuszczoną przed kamery w tym mieście.