W 1755 został bibliotekarzem kardynała Archinto, a w 1763 kustoszem zbiorów antycznych u kardynała Albaniego.
W 1762 wydał Anmerkungen über die Baukunst der Alten (Uwagi o architekturze u starożytnych), zawierające opis świątyń w Paestum. W 1758 i 1762 odwiedził Neapol, efektem tej wizyty było napisanie Sendschreiben von den herculanischen Entdeckungen (1762) i Nachricht von den neuesten herculanischen Entdeckungen (1764) – dzieł które udostępniły opinii europejskiej informacje o zabytkach odkrytych w Pompejach i Herculanum.
W 1764 napisał dzieło swojego życia i jeden z najważniejszych utworów w dziejach historii sztuki światowej Geschichte der Kunst des Alterthums (Dzieje sztuki starożytnej). W pracy tej dowodził, że szczytem sztuki jest osiągnięcie piękna, czego dokonać może tylko artysta, który sam sobie narzuci rygorystycznie przestrzeganą koncepcję dzieła z edle Einfalt und stille Größe (szlachetną prostotą i spokojną wielkością). Wydanie "Dziejów sztuki starożytnej" uważa się za narodziny klasycyzmu. Powstały dwa tłumaczenia na język polski: wczesna adaptacja Stanisława Kostki Potockiego pod tytułem O sztuce u dawnych, czyli Winkelman polski z 1815 roku i kompletny przekład Tadeusza Zatorskiego z 2012 roku.