Historia mały|Carl Langenbuch – pionier chirurgicznego leczenia choroby Areteusz z Kapadocji w II wieku n.e. wywnioskował, że do choroby prowadzi, poprzez zmiany w konsystencji tkankowej (prawdopodobnie marskość wątroby), sekwencja zdarzeń zaczynająca się od zapalenia i obrzęku wątroby. Od tego czasu aż do początku XIX wieku niewiele odkryto w tej dziedzinie. Gaspard Laurent Bayle jako pierwszy podał w Paryżu dokładny opis raka wątrobowokomórkowego i oszacował częstość jego występowania. George Budd w połowie XIX wieku stwierdził, że rak wątrobowokomórkowy jest najczęstszą patologią organiczną wątroby u osób niebędących alkoholikami – prawdopodobnie błędnie rozpoznawał przerzuty jako pierwotne nowotwory wątroby. Rudolf Virchow przedstawił szczegółowy opis różnic pomiędzy pierwotnymi i przerzutowymi nowotworami wątroby. To jednak twierdzenie Virchowa, iż „narządy często dotknięte przerzutami są rzadko miejscem pierwotnego nowotworu”, znacznie opóźniło badania nad tą chorobą;