Początkowo rak rozwija się skąpoobjawowo, a jego objawy są trudne do odróżnienia od zwykle towarzyszącej mu marskości wątroby. Do najważniejszych objawów klinicznych należy pogorszenie stanu ogólnego u chorego z marskością wątroby, ból w prawym podżebrzu, symptomy wynikające z cholestazy, żółtaczka, powiększenie wątroby oraz wodobrzusze. Rak przy spełnieniu określonych warunków i stwierdzeniu jego charakterystycznych cech może być rozpoznany na podstawie obrazu radiologicznego w tomografii komputerowej lub metodą rezonansu magnetycznego. W pozostałych przypadkach musi być wykonana biopsja, a bioptat poddany badaniu cytologicznemu. Badaniem przesiewowym wykonywanym co 6 miesięcy u wszystkich pacjentów z marskością wątroby jest ultrasonografia, natomiast oznaczenie α-fetoproteiny nie jest już zalecane w tym celu ze względu na duży odsetek wyników fałszywie dodatnich.