Konflikt z Mitanni Adad-nirari I kontynuował podboje swoich poprzedników w Syrii. Udało mu się pokonać i zamienić w wasala Szattuarę I - władcę Mitanni (w źródłach asyryjskich Mitanni występuje pod nazwą Hanigalbat). Stolica Mitanni Waszuganni (dokładna lokalizacja wciąż nieznana) została zdobyta i splądrowana. Kiedy syn Szattuary I Wasaszatta wzniecił powstanie antyasyryjskie, Mitanni ponownie splądrowano, a on sam jako jeniec zabrany został do Aszur.
W ten sposób Adadnirari przesunął zachodnie granice Asyrii aż do miasta Karkemisz nad Eufratem, dzięki czemu jego państwo uzyskało kontrolę nad większością szlaków handlowych biegnących przez północną Mezopotamię. Hetyci, zbyt osłabieni po bitwie pod Kadesz, nie próbowali interweniować.
Relacje z imperium hetyckim Hanigalbat będący państwem zależnym od Hetytów stał się za panowania Adad-nirariego I celem ekspansji militarnej Asyrii. Wspieranie Muwatalisa w jego zmaganiach z faraonem Ramzesem II w Syrii (zwłaszcza w bitwie pod Kadesz) doprowadziło do osłabienia huryckiego księstwa. Adad-nirari I wykorzystał dogodny moment po bitwie atakując Hanigalbat oraz anektując część jego terytorium.