W wieku 28 lat rozpoczęła karierę modelki, kiedy została sfotografowana przez Bruce’a Webera dla brytyjskiego czasopisma „Vogue”. W latach 1982–1996 była twarzą kosmetyków Lancôme. Współpracowała także z wieloma innymi renomowanymi fotografami, w tym Richardem Avedonem, Stevenem Meiselem, Helmutem Newtonem, Peterem Lindberghem, Normanem Parkinsonem, Eve Arnold, Francesco Scavullo, Annie Leibovitz, Denisem Pielem i Robertem Mapplethorpe. Trafiła też na okładki takich czasopismach jak „Vogue”, „Elle”, „Marie Claire”, „Vanity Fair”, „Harper’s Bazaar”, „People”, „Interview”, „Film” i „Ekran”.

Pomimo wielkiego sukcesu jako modelka powróciła do aktorstwa. Po śmierci matki w 1982, Rossellini wzięła udział w swoim pierwszym amerykańskim filmie Taylora Hackforda Białe noce (White Nights, 1985) u boku Michaiła Barysznikowa i Gregory’ego Hinesa. Jej przełomową rolą była postać torturowanej piosenkarki z nocnego klubu Dorothy Vallens w dramacie Davida Lyncha Blue Velvet (1986), za którą otrzymała Independent Spirit Awards.