Gra pojedyncza W 2003 roku Mirza zadebiutowała w cyklu rozgrywkowym WTA Tour. Otrzymała „dziką kartę” do turnieju w Hajdarabadzie, ale przegrała w pierwszej rundzie z Evie Dominikovic z Australii. W 2004 indyjski rząd przyznał jej nagrodę Arjuna.. Pierwszy profesjonalny mecz wygrała podczas Australian Open 2005, ogrywając Cindy Watson, a potem także Petrę Mandulę. Uległa dopiero Serenie Williams. Niespełna dwa tygodnie później Hinduska została już triumfatorką turnieju WTA w grze pojedynczej w Hajdarabadzie. Wyeliminowała trzy rozstawione przeciwniczki: Zheng Jie, Mariję Kirilenko i Alonę Bondarenko, w efekcie została sklasyfikowana w gronie stu najlepszych tenisistek świata. Została pierwszą kobietą z Indii, która wygrała profesjonalne zawody w singlu. W marcu doszła też do ćwierćfinału w Dubaju, pokonując tam Swietłanę Kuzniecową (7 WTA). W sierpniu awansowała do finału imprezy w Forest Hills, gdzie nie poradziła sobie z Lucie Šafářovą Jednocześnie przedostała się do czołowej pięćdziesiątki rankingu indywidualnego. Odnotowała czwartą rundę US Open (jako pierwsza Hinduska w historii) i półfinał w Tokio (nie sprostała Tatianie Golovin).