Pewnego dnia jeden z uczniów odmówił płacenia haraczu gangowi „szczęściarza”. Był to Żyd pochodzenia polskiego Meyer Lansky, którego odwaga i sprzeciw wywarły na Luciano spore wrażenie. Tym samym był to początek najtrwalszej przyjaźni w historii amerykańskiej mafii.
W wieku 18 lat Luciano został aresztowany i skazany na pół roku za handel heroiną i morfiną. W 1916 roku wraz z Meyerem Lanskim, Bugsym Siegelem (socjopatycznym mordercą, bliskim przyjacielem Lanskiego), a także Frankiem Costello, przystał do Five Points Gang. Już wówczas podejrzewany był przez policję o szereg zabójstw, których prawdopodobnie był zleceniodawcą, a które w jego imieniu wykonywał Siegel. Luciano, Lansky i Costello byli w owym czasie „wychowankami” Arnolda Rothsteina, który wprowadził ich w tajniki świata przestępczego (m.in. korumpowanie sędziów, prokuratorów i policjantów).
Z czasem, dzięki roztropności i ostrożności oraz kontaktom Costello, geniuszowi finansowemu Lanskiego, bezwzględności Siegela, a także charyzmie i dalekowzroczności Luciano, jego gang stał się zauważalny w całym Nowym Jorku, a o jego przyłączenie do własnych rodzin zaczęli zabiegać Giuseppe „Joe Boss” Masseria oraz Salvatore Maranzano.