Capsule Communicator (CAPCOM), podczas lotu szóstej stałej załogi Międzynarodowej Stacji Kosmicznej (Ekspedycja 6). 2003 – został mianowany pierwszym specjalistą lotu (MS-1) misji STS-121.W Biurze astronautów NASA pracował jako kierownik w Wydziale ds. Eksploatacji Stacji Kosmicznej (Space Station Operations Branch). 2006 – w dniach 4–17 lipca uczestniczył w misji STS-121 wahadłowca Discovery. Był to drugi lot wahadłowca po katastrofie Columbii. Podczas misji Fossum trzykrotnie pracował na zewnątrz stacji orbitalnej. 2007 – został wyznaczony na specjalistę misji STS-124. 2008 – 31 maja rozpoczął swój drugi lot kosmiczny na pokładzie wahadłowca Discovery. W tej misji również trzykrotnie pracował w otwartej przestrzeni kosmicznej. 2011 – 7 czerwca wraz z Siergiejem Wołkowem i Satoshi Furukawą poleciał statkiem Sojuz TMA-02M na Międzynarodową Stację Kosmiczną. 9 czerwca kosmonauci dotarli na stację i weszli w skład Ekspedycji 28. 16 września, po wymianie załogi i odlocie poprzedniej ekipy, rozpoczęła się Ekspedycja 29. Fossum został jej dowódcą. Po zakończeniu Ekspedycji 29 Fossum, Wołkow i Furukawa wrócili Sojuzem TMA-02M na Ziemię 22 listopada, po 167 dniach lotu. 2017 – w styczniu opuścił NASA.