Kariera filmowa Saif rozpoczął karierę w 1993 roku. Jego najważniejszą rolą był prawdopodobnie udział w Yeh Dillagi, Hamesha, gdzie partnerowała mu Kajol (1994, 1998). Jego kariera jednak nie rozwijała się i przechodziła kryzys, aż do roku 2001. Wtedy to Farhan Akhtar obsadził go w swym przeboju Rób swoje!. Sukces filmu uczynił z Saifa jedną z najbardziej kasowych gwiazd przemysłu. Jego kolejne pamiętne role to: przyjaciel głównej bohaterki z Gdyby jutra nie było (Gdyby jutra nie było), manipulacyjny gangster z Kochaj albo giń i niefrasobliwy karykaturzysta w Zakochanych. Jego występ w Zakochanych przyniósł mu nagrodę National Film Award for Best Actor. Następstwem tych komercyjnych sukcesów były docenione przez krytyków występy w filmach Poślubiona i Trudna droga do miłości – zarówno w Indiach jak i za granicą. W 2006 zagrał w angielskojęzycznym Being Cyrus i zdobył ogromne uznanie za rolę czarnego charakteru w indyjskiej filmowej adaptacji Otella – Omkarze.
Saif był częścią zespołu, w którego skład wchodzili Shahrukh Khan, Rani Mukerji, Preity Zinta, Arjun Rampal i Priyanka Chopra.