W listopadzie 2004 została komisarzem UE ds. konkurencji. Jako komisarz odpowiadała za zatwierdzanie m.in. fuzji. W przypadku konfliktu interesów, w sprawach dotyczących przedsiębiorstw, z którymi wcześniej była związana, jej kompetencje przejął irlandzki komisarz Charlie McCreevy. W 2009 w drugiej komisji, którą kierował José Manuel Barroso, objęła funkcję wiceprzewodniczącej oraz komisarza ds. agendy cyfrowej. Na tym stanowisku działalność rozpoczęła po zatwierdzeniu składu komisji przez Parlament Europejski w lutym 2010 i urzędowała do końca kadencji w 2014.
W 2015 została specjalną przedstawicielką ds. promocji holenderskich przedsiębiorstw typu startup poza granicami kraju. Powróciła też do sektora prywatnego jako doradca banku Merrill Lynch. W 2016 powołana w skład rady dyrektorów kompanii Salesforce. Również w 2016 Międzynarodowe Konsorcjum Dziennikarzy Śledczych upubliczniło dokumenty wskazujące, że w latach 2000–2009 zajmowała dyrektorskie stanowisko w zarejestrowanej na Bahamach spółce Mint Holdings. Naruszało to zakaz angażowania się unijnych komisarzy w inną działalność zawodową, a informacja o tej funkcji nie znalazła się w jej oświadczeniach majątkowych. Prawnik byłej komisarz określił to jako jej przeoczenie.