Lockheed U-2 Prawdopodobnie pierwszym zrealizowanym projektem był Lockheed U-2. Podczas II wojny światowej baza była używana do ćwiczeń oraz prób zrzucania bomb, a potem nie wykorzystywano jej do 1955 roku, kiedy to została wybrana przez Skunk works Lockheeda jako idealne miejsce do testów U-2. Firma postawiła tam prowizoryczną jednostkę, składającą się z paru schronów, warsztatu oraz domów dla kilkuosobowej załogi. Pierwszy samolot tego typu latał nad Strefą 51 w sierpniu 1956. W tym czasie, na pobliskim poligonie przeprowadzano testy jądrowe, m.in. operację Plumbbob, które często przerywały testy Lockheeda. Jeden z wybuchów, mający miejsce 5 lipca, spowodował nawet opad radioaktywny na terenie bazy, przez co musiała być tymczasowo ewakuowana.
Blackbird Lockheed zaczął tworzyć nową konstrukcję A-12 w ramach programu OXCART: 3-Machowy samolot, protoplastę kolejnej konstrukcji – znanej później jako SR-71 Blackbird. Charakterystyka samolotu wymagała potężnego rozbudowania bazy. Do czasu, gdy pierwszy prototyp wzbił się z lotniska w 1962, główny pas startowy został przedłużony do 2600 m, a liczba osób obsługujących bazę wyniosła ponad 1000. Strefa 51 miała zbiorniki paliwa, wieże kontroli lotów oraz boisko do baseballa.