W styczniu 2003 zadebiutowała w turnieju wielkoszlemowym w Melbourne, w trzech setach przegrywając z Katariną Srebotnik. W lipcu zwyciężyła kolejne zawody, tym razem w Palermo, eliminując w ćwierćfinale Francescę Schiavone, a potem rewanżując się Srebotnik w finale. Nie obroniła tytułu w Sopocie, ale po raz pierwszy w karierze awansowała do czwartej rundy imprezy z cyklu Wielkiego Szlema (US Open), nie dając rady Justine Henin-Hardenne. W lutym 2004 została półfinalistką halowego turnieju w Paryżu, gdzie przegrała z Kim Clijsters. W październiku znalazła się w finale w Luksemburgu, ale puchar wywalczyła wówczas Alicia Molik. Safina po raz pierwszy w karierze znalazła się w gronie pięćdziesięciu najlepszych tenisistek globu.
Lata 2005–2007 W lutym 2005 poprawiła swój wynik z Paryża, zdobywając halowe mistrzostwo. W dwóch ostatnich meczach zwyciężyła ulubienice publiczności, Tatianę Golovin i Amélie Mauresmo, a w ćwierćfinale skorzystała z walkowera Sereny Williams. Do tego momentu był to największy sukces w jej singlowej karierze. W maju triumfowała w Pradze po finale z Zuzaną Ondráškovą. Doszła do półfinałów w Estoril, Luksemburgu, Moskwie i Hasselt, co zapewniło jej awans do najlepszej dwudziestki indywidualnego rankingu (po turnieju w Moskwie).