Po zastrzeleniu przez serbskich nacjonalistów, w lipcu 1914 roku, arcyksięcia Franciszka Ferdynanda, Tisza wystąpił przeciw planom wojny z Serbią, bojąc się, że w razie zajęcia tego kraju, wzrośnie liczebność Słowian w monarchii austro-węgierskiej, co mogłoby doprowadzić do większego ich znaczenia, a w konsekwencji zachwiania dualistycznej struktury monarchii. Jednak po otrzymaniu gwarancji, że Serbia nie zostanie przyłączona do Austro-Węgier, poparł wojnę.
W czasie trwania wojny Tisza występował przeciwko wszelkim próbom federalizacji dualistycznego ustroju monarchii austro-węgierskiej, bojąc się osłabienia pozycji Węgier. Po śmierci cesarza Franciszka Józefa I w 1916 roku, sprzeciwił się planom nowego władcy Karola I, zmierzającym do rozszerzenia prawa wyborczego. W czerwcu 1917 roku ustąpił z funkcji premiera i zaciągnął się do wojska. Wziął udział w walkach na froncie włoskim. Krótko przed końcem wojny powrócił do Węgier, podejmując – w obliczu groźby rozpadu monarchii – próbę określenia na nowo więzów łączących Węgry z Austrią.
Opinia publiczna obwiniała Tiszę odpowiedzialnością za wybuch wojny i klęskę.