W czasie rekonwalescencji nie próżnował, lecz intensywnie studiował astronomię, nawigację, geodezję i kartografię. W tym czasie stracił zdolność widzenia w jednym oku, z powodu zbyt długiego wpatrywania się w słońce przez sekstant.
W 1793 odszedł z Kompanii Zatoki Hudsona, zatrudniając się jako kartograf w Kompanii Północno-Zachodniej. Wyposażony w nowe umiejętności oraz nowoczesny sprzęt otrzymał od Kompanii misję zbadania i opisania jej terytoriów. Tylko pierwszego roku swej misji Thompson pokonał ponad 6500 kilometrów przemierzając tereny od rzek Missouri i Mississippi do podnóża Gór Skalistych. W roku 1801 bez skutku poszukiwał dogodnej przeprawy przez Góry Skaliste, przy okazji jednak zbadał dorzecza Red Deer i Bow.
W latach 1802–1806 badał dorzecze rzeki Peace oraz tereny preriowe. W 1806 wrócił w Góry Skaliste i w końcu przekroczył ich grzbiet przez przełęcz Kootney i zbudował tam schronisko kompanijne Kootney House. Następne trzy lata spędził podróżując i opisując tereny Kolumbii Brytyjskiej i Oregonu. W 1811 otrzymał polecenie zbadania możliwości dotarcia do Oceanu Spokojnego. Jako nową drogę wybrał przełęcz Athabaska, a następnie spłynął w dół rzeki Kolumbia, 15 czerwca osiągnąwszy jej ujście do Oceanu.