Oprócz madrygału największym osiągnięciem twórczym kompozytora, są 2-12 głosowe motety, których napisał ponad 1000. Bardzo ważną rolę odgrywa w nich chromatyka. Mają one tematykę religijną, a także świecką – panegiryczną, polityczną, humorystyczną. Niewielką grupę stanowią motety klasyczne, oparte na tekstach Wergiliusza, Horacego lub XVI-wiecznych humanistów. Szczególnym gatunkiem są jednolite stylistycznie bicinia i tricinia, oparte na tekstach Ewangelii, psalmach, prozach maryjnych. Orlando di Lasso pisał też, choć w mniejszym zakresie, utwory cykliczne oparte na tekstach liturgicznych i biblijnych: msze, oficja, magnificaty, pasje, psalmy.
Orlando di Lasso jest jednym z najwybitniejszych przedstawicieli polifonii renesansowej. W swych kompozycjach perfekcyjnie łączy wszystkie środki powstałe w szkołach flamandzkich i włoskich.
Uważa się go także za inicjatora opery. Jako pierwszy wystawił w Monachium improwizowaną sztukę ze śpiewami, co później zainspirowało Jacopo Periego do napisania pierwszej opery "Dafne".