W jednym ze swych utworów pisał o 20 tysiącach ofiar zarazy w samym Reims.
Ostatnie lata życia spędził w Reims, najprawdopodobniej tam też zmarł.
Twórczość Guillaume de Machaut jest uważany za najwybitniejszego kompozytora XIV-wiecznej Francji i najbardziej wszechstronnego przedstawiciela Ars nova, a także za jednego z najważniejszych poetów późnego średniowiecza. Poezję i muzykę traktował jako dziedziny silnie z sobą związane.
Muzyczno-poetycki dorobek G. de Machaut zachował się prawdopodobnie w całości i we francuskiej twórczości XIV w. stanowi największy zespół dzieł stworzonych przez jednego autora.
Twórczość de Machaut obejmuje niemal wszystkie podstawowe gatunki i formy uprawiane w ówczesnej Francji. Zaznacza się w niej wyraźna kontynuacja tradycji muzycznej średniowiecza z równoczesnym dążeniem do rozwoju polifonii "nowej sztuki muzycznej". Komponował głównie muzykę wywodzącą swoje tradycje z działalności trubadurów i truwerów, a także muzykę kościelną. Przykładem tej ostatniej jest Msza Notre Dame, pierwsze polifoniczne opracowanie przez jednego kompozytora pełnego cyklu ordinarium missae.