Seifert od dłuższego czasu wiedział, że choruje na nowotwór. W roku 1976 okazało się, że wcześniej zdiagnozowany nowotwór jest wyjątkowo złośliwy, a przebyta operacja nie powiodła się. Po powrocie do USA udał się do Buffalo, gdzie miał przejść kolejną operację. Zmarł w jej trakcie, w nocy z 14 na 15 lutego 1979 roku. Został pochowany na cmentarzu Rakowickim w Krakowie.
Upamiętnienie 25 września 1996 roku Poczta Polska wyemitowała znaczek pocztowy zaprojektowany przez Waldemara Świerzego z wizerunkiem Zbigniewa Seifera grającego na saksofonie.
16 października 2007 rozpoczęto ujęciami w Piwnicy pod Baranami tworzenie amerykańskiego filmu dokumentalnego o jego osobie, pod roboczym tytułem Passion. Reżyserem filmu jest Erin Harper. W 2009 ukazała się biografia artysty Man of the Light. Życie i twórczość Zbigniewa Seiferta, autorstwa Anety Norek. W listopadzie 2009 roku został patronem ulicy w Krakowie.
W 2010 roku powstała Fundacja im. Zbigniewa Seiferta, a od 2014 roku organizowany jest Międzynarodowe Jazzowy Konkurs Skrzypcowy im.