Panowanie Henryka upłynęło na wojnach z Habsburgami. W 1552 znów rozgorzała wojna w północnych Włoszech między Francją a Świętym Cesarstwem Rzymskim. Przeniosła się ona również na pogranicze Francji i cesarstwa (Niemiec). Ofensywa francuska opanowała Lotaryngię. Walczący z cesarzem Karolem V protestanccy książęta Niemiec zawarli sojusz z Henrykiem i obiecali mu trzy biskupstwa w Lotaryngii – Metz, Toul i Verdun. W 1554 r. Francuzi zaatakowali Toskanię, ale ponieśli klęskę w bitwie pod Marciano. W 1556 r. abdykował Karol V. Wojnę kontynuował jego następca na hiszpańskim tronie, Filip II Habsburg.Walki Francji z Cesarstwem toczyły się również w Niderlandach. Tam w 1557 r. armia francuska poniosła ciężką klęskę pod Saint-Quentin. Rok później Francuzów spotkała kolejna klęska – pod Gravelines. W tej sytuacji 3 kwietnia 1559 r. podpisano pokój w Cateau-Cambrésis, który zakończył okres wojen włoskich. Henryk II zrzekł się wszelkich pretensji francuskich do Królestwa Neapolu i Księstwa Mediolanu, ale odzyskał port Calais, ostatni bastion angielski we Francji, pozostały po wojnie stuletniej. W tym traktacie postanowiono również o małżeństwie Filipa II z córką Henryka, Elżbietą.