Pierwsza wojna z Karolem V (1521–1526) Okazję do ataku dla Franciszka I stwarzało zaangażowanie Karola V w obrady sejmu Rzeszy w Wormacji oraz trwające od 1520 r. powstanie miast kastylijskich przeciwko Karolowi V (choć to po klęsce powstańców w bitwie pod Villalar 23 kwietnia 1521 r. powoli dogasało; jednak jeszcze do października 1521 r. broniło się Toledo). W 1521 r. Franciszek, nie chcąc oficjalnie rozpoczynać wojny, by nie prowokować Henryka VIII do sprzymierzenia się z Karolem V, początkowo jedynie wsparł wrogów Karola. Wyposażając ich armie i dając pieniądze na działania wojenne, umożliwił królowi Nawarry Henrykowi d’Albret atak na Nawarrę Hiszpańską, a panu Sedanu Robertowi de la Marck – na Luksemburg; udało się też Franciszkowi skłonić do wystąpienia przeciw cesarzowi księcia Geldrii Karola. W odpowiedzi wojska Karola V uderzyły na północną Francję, bezskutecznie oblegając Mézières (obecnie część Charleville-Mézières), ale nieco później zdobywając Tournai;