Szczególnie korzystne dla Francji były warunki traktatu z królem Hiszpanii Karolem Habsburgiem, podpisanego w 1516 r. w Noyon; Karol Habsburg, panujący w Hiszpanii jako Karol I, zobowiązał się płacić Franciszkowi roczną daninę za Królestwo Neapolu w wysokości 100 tysięcy dukatów, zrekompensować sprzymierzonym z Francją d’Albretom utratę większej części Królestwa Nawarry (zajętej w 1512 r. przez króla Aragonii Ferdynanda i włączonej przez niego do Hiszpanii) oraz poślubić córkę Franciszka I. W wypadku niedotrzymania warunków traktatu z Noyon Karol zobowiązywał się oddać Nawarrę, Neapol i Artois. thumb|400px|left|W 1519 roku król Franciszek I rozpoczyna budowę zamku Chambord. Na zdjęciu widoczna fasada północna zamku. Późniejsze lata panowania Franciszka I nie przyniosły mu takich sukcesów. W 1519, po śmierci cesarza Maksymiliana I, Franciszek ubiegał się o tron Świętego Cesarstwa Rzymskiego, jednak elektorzy wybrali jego konkurenta, wnuka Maksymiliana, Karola Habsburga, panującego odtąd w cesarstwie jako Karol V. Karol od 1506 r. był władcą Niderlandów i Franche-Comté, a od 1516 r. także królem Hiszpanii z jej posiadłościami w Nowym Świecie i w południowych Włoszech (tj. z królestwami Neapolu i Sycylii oraz z Sardynią).