Małżeństwo zostało zaaranżowane przez jej krewnego i głównego opiekuna – papieża Klemensa VII. Klemens dążył do stworzenia sojuszu pomiędzy papiestwem, a Francją i, tym samym, zwiększenie wpływów rodziny Medyceuszy na terenie Włoch. Sojusz był wymierzony we wspólnego wroga – cesarza Karola V. Według umowy Francja wspólnie z papiestwem miała zdobyć Mediolan, który następnie miał być rządzony przez Henryka. W ramach posagu król miał otrzymać od papieża ogromną wówczas sumę 100 tys. ecu, papież nie miał takiej sumy, zaciągnął więc na ten cel pożyczkę pod zastaw klejnotów ze swojego skarbca w Rzymie. Plany te nie zostały zrealizowane, ponieważ Klemens zmarł niespełna rok po ślubie i nie spłacił całego posagu, a jego następca nie miał zamiaru honorować zobowiązań poprzednika. Postawiło to Katarzynę w bardzo niekorzystnej sytuacji na dworze.
Katarzyna nie była kochana przez męża, ponieważ Henryk pozostawał pod wpływem Diany de Poitiers. Katarzyna zmuszona była żyć w cieniu królewskiej metresy. Diana była zarazem kochanką, przyjaciółką i zaufaną powiernicą Henryka.
Katarzyna była lubiana na dworze, również przez swojego teścia Franciszka I. Dużo i często jeździła konno. Uważa się, że sprowadziła do Francji zwyczaj używania damskiego siodła.