Fabuła Adrian Monk (Tony Shalhoub) po śmierci żony, Trudy (Stellina Rusich/Melora Hardin), która zginęła wskutek wybuchu bomby w samochodzie, mierzy się z zaburzeniami psychicznymi, przez co traci pracę w policji. Dzięki pomocy osobistej pielęgniarki Sharony Fleming (Bitty Schram) częściowo wraca do zdrowia, dzięki czemu obejmuje posadę konsultanta departamentu policji w San Francisco. Pomagając kapitanowi Lelandowi Stottlemayerowi (Ted Levine) w rozwiązaniu kryminalnych zagadek, uporczywie myśli o odnalezieniu mordercy żony. Po nagłym wyjeździe Sharony do New Jersey asystentką Monka zostaje Natalie Teeger (Traylor Howard), którą poznał, pracując nad jedną ze spraw.
Bohaterowie Główni bohaterowie Adrian Monk (Tony Shalhoub: wszystkie 125 odcinków) – były funkcjonariusz policji pracującym w wydziale zabójstw, następnie prywatny konsultant policji San Francisco. Ma poważne zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne i wiele fobii, boi się m.in. dużych wysokości, małych pomieszczeń, kontaktów fizycznych między ludźmi i bakterii. Był żonaty z Trudy, która zginęła w zamachu bombowym w niewyjaśnionych okolicznościach, co nie daje mu spokoju. Sharona Fleming (Bitty Schram: 39 odcinków) – pielęgniarka Monka i jego osobista asystentka (w sezonach 1-3). Ma dwunastoletniego syna Benjy'ego.