Po śmierci władcy Inków, jego dwie armie się rozpierzchły, a niewielki oddział niepiśmiennego Pizarro opanował w ciągu kilku lat całe imperium Inków.

Hiszpanie rychło zorganizowali w obu Amerykach wielkie kopalnie złota i srebra oraz plantacje uprawy kukurydzy, trzciny cukrowej, kakao i bawełny, na których zmuszali Indian do ciężkiej pracy. Wstępne nadużycia konkwistadorów w systemie sprawowania władzy i całkowity brak odporności na choroby zakaźne, przywleczone z Europy spowodowały olbrzymią śmiertelność wśród tubylczej indiańskiej ludności. Szacuje się, że w latach 1500–1548 jej liczebność zmniejszyła się od 50 do 90 procent.

Ewangelizacja U boku konkwistadorów udawali się do Ameryki księża i zakonnicy katoliccy, celem szerzenia wiary chrześcijańskiej wśród tubylców. Największą aktywność przejawiały zakony franciszkański i dominikański w Meksyku, a w okresie późniejszym także jezuicki w Ameryce Południowej i na wschodzie Ameryki Północnej. Wiara katolicka stanowiła dla części Indian, padających np. w państwie Azteków ofiarą krwawych rytuałów, swoiste wyzwolenie, więc wielu z nich z własnej woli przyjmowało chrzest.