Starania o ochronę przyrody Doliny Prądnika prowadzono już przed II wojną światową. Projekt utworzenia rezerwatu przyrody w Dolinach Prądnika i Sąspowskiej powstał pod kierunkiem prof. Władysława Szafera w 1924. Z jego inicjatywy opracowano pierwszą monografię przyrodniczą Doliny Prądnika i Doliny Sąspowskiej oraz zaprojektowano pierwszy rezerwat przyrody, który według autorów (prof. Szafer i inż. S. Richter) miał „służyć nauce jako teren badań naukowych, a dla turystów przygodnie odwiedzających te strony oraz dla letników (...) stanowić źródło niezapomnianych wrażeń estetycznych”.
Do utworzenia rezerwatu przed II wojną światową jednak nie doszło, a plany te zaczęły być realizowane dopiero w 1953. Na mocy Rozporządzenia Rady Ministrów z 14 stycznia 1956 utworzono Ojcowski Park Narodowy, jako szósty w Polsce. W 1981 ustanowiono wokół OPN strefę ochronną, tworzoną przez Zespół Jurajskich Parków Krajobrazowych. Po korekcie granic w 1997 powierzchnia tej strefy wynosi 6777 ha.