Bitwa Aleksander, podobnie jak pod Granikiem, i tu zaatakował na czele swych doborowych konnych hetajrów, rozbijając kompletnie lewe skrzydło Persów. Macedończycy przedarli się przez lewy kraniec oddziałów kardakes, a ich jazda wpadła w lukę w perskim szyku. W tym czasie macedońska falanga ustawiona na lewo od Aleksandra wkroczyła przez rzekę do akcji. Oddziały ustawione naprzeciw kardakes pokonały nieprzyjaciela przy wsparciu hypaspistów Aleksandra, którzy zaatakowali Persów z flanki od tyłu. W pewnym momencie w szeregach macedońskich powstała luka, w którą wdarli się greccy najemnicy. W zażartej walce górę wzięli żołnierze macedońscy.
Równocześnie Aleksander ze skrzydła runął ze swoją jazdą na stojącą w centrum straż przyboczną Dariusza i walczących w jego armii greckich najemników. Wokół perskiego króla rozgorzała zawzięta walka, w której został niegroźnie raniony sam Aleksander. W końcu, obawiając się pojmania przez Macedończyków, Dariusz uciekł z pola bitwy.
Aleksander skierował wtedy hetajrów na pomoc swojemu lewemu skrzydłu. Mając macedońskich jeźdźców na swoich tyłach oraz nie widząc króla, armia perska rzuciła się do ucieczki.