Wiosną 1999 po przejściu kwalifikacji triumfowała w zawodach ITF w Reims (po finale z Clijsters), a następnie zdobyła dwa punkty w konfrontacji Belgijek z Holenderkami w Pucharze Federacji. Organizatorzy turnieju WTA w Antwerpii przyznali jej dziką kartę, uprawniającą do udziału w zawodach głównych. Henin zwyciężyła pięć kolejnych spotkań i w decydującym meczu odprawiła faworytkę Sarah Pitkowski 6:2, 6:1. Została piątą w dziejach debiutantką, która wygrała profesjonalną imprezę tenisową i przesunęła się w rankingu światowym na 121. miejsce. Wzięła udział w eliminacjach do swojego pierwszego turnieju wielkoszlemowego i osiągnęła drugą rundę French Open, pokonana przez rozstawioną z drugim numerem Lindsay Davenport. Sezon zakończyła w gronie stu najlepszych tenisistek globu.
W lipcu 2000 w Palermo ograła Anastasiję Myskinę (3 WTA), a w sierpniu uzyskała najlepszy rezultat wielkoszlemowy, dochodząc do czwartej rundy US Open. W trzecim meczu wyeliminowała Annę Kurnikową (14 WTA). W efekcie awansowała do czołowej pięćdziesiątki klasyfikacji WTA.