Neferure zmarła nagle, pogrążając matkę w rozpaczy. Po jej śmierci Totmes poślubił swoją kochankę Satiah, a następnie młodszą córkę Hatszepsut, Meritre.
Władza Wyprawa do Syropalestyny Już w kilka tygodni po objęciu samodzielnej władzy młody faraon zorganizował pierwszą w swej karierze wyprawę wojenną do Syropalestyny. Celem tej wyprawy było pokonanie koalicji książąt syryjskich. Totmes na czele 10 tysięcy żołnierzy pokonywał 20 km w ciągu dnia. Wojska buntownicze skoncentrowały swe siły na północ od góry Karmel. Totmes, aby zaskoczyć wrogów, zdecydował się na trudniejszą drogę przez przełęcz Arun. Do decydującego starcia doszło pod Megiddo w 1469 roku p.n.e. Po kilkumiesięcznym oblężeniu w ręce egipskie wpadli prawie wszyscy przywódcy koalicji, z wyjątkiem ratującego się ucieczką władcy Kadeszu. Pokonani władcy złożyli przysięgę na wierność faraonowi. Większość wydarzeń z tej, a także szesnastu innych kampanii, opisano w świątyni Amona w Karnaku w tzw. Rocznikach Totmesa. Wpływy Egiptu w tym czasie sięgnęły po linię Byblos – Damaszek, a w kolejnych latach panowania umacniały się.