W 1980 wygrał nominację republikańską na prezydenta i pokonał urzędującego prezydenta Jimmy’ego Cartera.

Wkrótce po objęciu urzędu prezydenta rozpoczął wdrażanie nowych inicjatyw politycznych i gospodarczych. Jego polityka gospodarcza opowiadała się za obniżeniem stawek podatkowych w celu pobudzenia wzrostu gospodarczego, deregulacji gospodarczej i redukcji wydatków rządowych. W swojej pierwszej kadencji przeżył zamach, wzniecił wojnę z narkotykami, najechał Grenadę i walczył ze związkami zawodowymi sektora publicznego. W ciągu dwóch kadencji doprowadził w gospodarce do spadku inflacji z 12,5% do 4,4% i średniego rocznego wzrostu realnego PKB o 3,6%. Obniżył podatki i zwiększył wydatki wojskowe, co przyczyniło się do ogólnego wzrostu długu federalnego. Jego drugą kadencję zdominowały sprawy zagraniczne, w tym bombardowanie Libii, wojna iracko-irańska, afera Iran-Contras i trwająca zimna wojna. W czerwcu 1987, cztery lata po tym, jak publicznie określił Związek Radziecki jako „imperium zła”, podczas przemówienia pod Bramą Brandenburską wezwał sowieckiego sekretarza generalnego Michaiła Gorbaczowa do „zburzenia tego muru”.